自2019年底新冠病毒（SARS-CoV-2）爆发以来，其对全球公共卫生的影响深远。该病毒通过刺突蛋白（S蛋白）与宿主细胞的ACE2（血管紧张素转换酶2）受体结合，实现了感染过程。这个机制涉及复杂的膜融合过程，从初始的ACE2受体结合到S1亚单位脱落，最终形成六螺旋束（6-HB）结构，促进病毒与宿主细胞膜的融合。

尽管如此，S蛋白在ACE2结合和S1脱落之间的早期融合中间态（early fusion intermediate）的结构和功能特性尚未得到充分了解，这一知识空白在抗病毒药物的开发中显得尤为重要。针对这一问题，复旦大学邢立晓研究小组在《Cell》期刊上发表了研究成果“Early Fusion Intermediate of ACE2-Using Coronavirus Spike Acting as an Antiviral Target”，对ACE2依赖性冠状病毒S蛋白的早期融合中间态进行了系统解析，揭示了其作为抗病毒靶点的潜力，为新型抗病毒策略的开发提供了重要依据。

研究团队首先利用低温电子显微镜（Cryo-EM）技术，成功解析了ACE2诱导的S蛋白早期融合中间态（E-FIC-S-ACE2复合物）的结构。结果表明，S蛋白在ACE2诱导下形成了独特的构象，并暴露出HR1结构域，这一结构在膜融合过程中起到关键作用，是潜在的抗病毒靶点。HR1的露出为设计针对融合过程的抑制剂提供了结构基础。

基于这一发现，研究者们设计了一种靶向HR1的蛋白分子ALSE，旨在特异性阻断融合过程。体外实验结果显示，ALSE对ACE2依赖性冠状病毒表现出显著的抑制活性，而对非ACE2依赖性病毒则缺乏抑制效果，显示出其高度特异性。这一发现表明E-FIC是新冠病毒感染的独特靶点，ALSE通过靶向HR1有效阻断了病毒入侵。

此外，研究还分析了S2亚单位切割位点（S2’site）对ACE2诱导的HR1塌陷（collapse）的影响，揭示了S蛋白融合构象转换的动态分子机制。研究确认了S2’位点切割是HR1暴露和膜融合的关键步骤。此外，通过EKT肽和抗HR1抗体的结合实验，证明了HR1在融合过程中的动态暴露特性，进一步支持其作为抗病毒靶点的可行性。

尽管该研究取得了重要突破，但仍存在一些局限性。实验中使用的S蛋白构建缺乏跨膜区域，限制了对完整融合过程的模拟。此外，未能获得高分辨率E-FIC-PG复合物的结构，且缺乏非人灵长类模型的验证，因此未来需要进一步优化实验设计。

ACE2（Angiotensin-Converting Enzyme 2）是一种广泛表达于人类肺、肾、心脏等组织中的膜结合型金属蛋白酶，其主要功能是通过催化血管紧张素II（AngII）转化为血管紧张素1-7（Ang1-7），从而调节血压、炎症和组织纤维化等生理过程。在冠状病毒感染中，ACE2作为SARS-CoV-2等病毒的受体，通过与S蛋白的受体结合域（RBD）结合，促进病毒进入宿主细胞。因此，ACE2及其相关靶点成为抗冠状病毒药物开发的重点之一。

研究主要集中在以下几个方向：中和抗体与可溶性ACE2、针对S蛋白–ACE2相互作用的小分子抑制剂、融合抑制剂及ACE2调控疗法。尤其是针对HR1的融合抑制剂为抗病毒药物设计提供了新的视角。

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